No ano de seu bacharelado em Direito (1918), retornou para Gomel, onde havia anteriormente lecionado. Seis anos mais tarde,em 1924, aos 28 anos de idade, desposou Rosa Smekhova, com quem teve duas filhas. Ainda em Gomel, ministrou um curso de Psicologia no "Instituto de Treinamento de Professores" onde implantou um laboratório de Psicologia. No mesmo período fundou uma editora e publicou uma revista literária.
Tendo vivido a Revolução Russa de 1917, bem como estudado as obras de Karl Marx e Friedrich Engels, a partir das proposições teóricas do materialismo histórico propôs a reorganização da Psicologia, antevendo a tendência de unificação das Ciências Humanas no que denominou como "psicologia cultural-histórica".
Entre os seus trabalhos de campo incluem-se visitas às populações camponesas isoladas de seu país, fazendo testes neuropsicológicos entre as aldeias nômades do Uzbequistão e do Quirguistão (Ásia Central), antes e depois do realinhamento cultural e sócio-econômico da revolução socialista, que incluía alfabetização, cursos rápidos de novas tecnologias, organização de brigadas, fazendas coletivas e outros, como descreve Alexander Luria em seu ensaio sobre diferenças culturais e o pensamento (Vigotskii et al., 1988).
Graças a uma conferência proferida no "II Congresso de Psicologia" em Lenigrado, foi convidado a trabalhar no Instituto de Psicologia de Moscou. O seu interesse simultâneo pelas funções mentais superiores, cultura, linguagem e processos orgânicos cerebrais pesquisados por neurofisiologistas russos com quem conviveu, especialmente Luria e Leotiev, em diversas contribuições no "Instituto de Deficiências de Moscou", na direção do departamento de Educação (especial) de Narcompros, entre outros institutos, além das publicações sobre o tema, encontram-se reunidos na obra "A Formação Social da Mente", onde aborda os problemas da gênese dos processos psicológicos tipicamente humanos, analisando-os desde a infância à luz do seu contexto histórico-cultural.
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